อภิสิทธิ์ เวชชาชีวะ หรือชื่อเกิดว่า มาร์ค อภิสิทธิ์ เวชชาชีวะ (ละติน: Mark Abhisit Vejjajiva, เกิด 3 สิงหาคม พ.ศ. 2507) เป็นนักการเมืองไทยผู้ดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีคนที่ 27 ดำรงตำแหน่งระหว่าง พ.ศ. 2551 - 2554 และเป็นหัวหน้าพรรคประชาธิปัตย์คนปัจจุบัน ตั้งแต่วันที่ 5 มีนาคม พ.ศ. 2548 เนื่องจากเป็นหัวหน้าพรรคใหญ่ที่สุดเป็นอันดับสองในสภาผู้แทนราษฎร จึงเป็นผู้นำฝ่ายค้านในสภาผู้แทนราษฎรด้วย
อภิสิทธิ์เกิดที่ประเทศอังกฤษ เข้าวิทยาลัยอีตัน และสำเร็จการศึกษาปริญญาตรีและปริญญาโทจากมหาวิทยาลัยอ๊อกซฟอร์ด เขาได้รับเลือกเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรกรุงเทพมหานคร ใน พ.ศ. 2535 ขณะอายุได้ 27 ปี และได้ดำรงตำแหน่งหัวหน้าพรรคประชาธิปัตย์หลังพรรคแพ้การเลือกตั้งเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2548 อภิสิทธิ์ได้รับโปรดเกล้าฯ แต่งตั้งเป็นนายกรัฐมนตรีเมื่อวันที่ 17 ธันวาคม พ.ศ. 2551 ในวัย 44 ปี หลังศาลรัฐธรรมนูญยุบพรรคพลังประชาชนและพรรคร่วมรัฐบาล ซึ่งเป็นผลให้นายกรัฐมนตรีสมชาย วงศ์สวัสดิ์ พ้นจากตำแหน่ง เขาเป็นนายกรัฐมนตรีอายุน้อยที่สุดในรอบกว่า 60 ปี
อภิสิทธิ์เป็นนายกรัฐมนตรีในห้วงวิกฤตการณ์การเงินโลก และความตึงเครียดทางการเมืองในประเทศที่เพิ่มสูงขึ้น ขณะดำรงตำแหน่ง เขาเสนอ "วาระประชาชน" ซึ่งมุ่งสนใจนโยบายซึ่งมีผลต่อสภาพความเป็นอยู่ของพลเมืองชนบทและผู้ใช้แรงงานของไทยเป็นหลัก เขาออกมาตรการกระตุ้นเศรษฐกิจสองประการสำคัญ คือ โครงการพัฒนาโครงสร้างพื้นฐานสามปีมูลค่า 4 หมื่นล้านดอลลาร์สหรัฐ และโครงการให้เงินอุดหนุนและแจกเงินมูลค่า 3 พันล้านดอลลาร์สหรัฐ ยุคอภิสิทธิ์มีการปิดเว็บไซต์และสถานีวิทยุเป็นจำนวนมาก ตลอดจนจับกุมและปิดปากบุคลากรสื่อ ผู้ต่อต้านและหัวหน้าแรงงานจำนวนมาก โดยอ้างความผิดต่อองค์พระมหากษัตริย์ไทย จากรายงาน พ.ศ. 2553 ฮิวแมนไรตส์วอทส์เรียกยุคอภิสิทธิ์ว่า "มีเซ็นเซอร์มากที่สุดในประวัติศาสตร์ไทยล่าสุด" และฟรีดอมเฮาส์ ลดระดับอันดับเสรีภาพสื่อของไทยลงเหลือ "ไม่เสรี" อภิสิทธิ์ยังสนับสนุนมาตรการต่อต้านการฉ้อราษฎร์บังหลวง แต่รัฐมนตรีหลายคนกลับมีเรื่องอื้อฉาวทางการเมือง และมาตรการกระตุ้นเศรษฐกิจหลายส่วนถูกวิจารณ์ว่าฉ้อราษฎร์บังหลวง
รัฐบาลอภิสิทธิ์เผชิญการประท้วงใหญ่ในเดือนเมษายน พ.ศ. 2552 และเดือนเมษายนและพฤษภาคม พ.ศ. 2553 อภิสิทธิ์ดำเนินโครงการปรองดองเพื่อสืบสวนเหตุสลายการชุมนุม แต่การทำงานของคณะกรรมการสืบสวนข้อเท็จจริงกลับถูกทหารและหน่วยงานของรัฐขัดขวาง กองทัพไทยปะทะกับกัมพูชาหลายครั้งระหว่าง พ.ศ. 2552-2553 ซึ่งเป็นการสู้รบนองเลือดที่สุดในรอบกว่าสองทศวรรษเหตุความไม่สงบในชายแดนภาคใต้บานปลายขึ้นระหว่างรัฐบาลอภิสิทธิ์ และรายงานการทรมานและการละเมิดสิทธิมนุษยชนเพิ่มขึ้น
หลังแพ้การเลือกตั้งเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2554 เขาได้ลาออกจากตำแหน่งหัวหน้าพรรคในวันที่ 4 กรกฎาคม พ.ศ. 2554 แต่ได้รับเลือกใหม่ในเดือนสิงหาคม ปีเดียวกัน เมื่อวันที่ 8 ธันวาคม พ.ศ. 2556 สมาชิกสภาผู้แทนราษฎรพรรคประชาธิปัตย์ลาออกทั้งหมด ในเดือนเดียวกัน เขาถูกตั้งข้อกล่าวหาฆ่าคนจากการสลายการชุมนุมเมื่อ พ.ศ. 2553 ซึ่งทำให้มีผู้เสียชีวิต 90 คน
อภิสิทธิ์ เวชชาชีวะ มีชื่อเล่นว่า "มาร์ค" เกิดวันที่ 3 สิงหาคม พ.ศ. 2507 ที่เมืองนิวคาสเซิล ประเทศอังกฤษ เขามีเชื้อสายจีนฮั่น จากฮกเกี้ยน บิดาชื่อ ศาสตราจารย์ นายแพทย์อรรถสิทธิ์ เวชชาชีวะ มารดาชื่อ ศาสตราจารย์ แพทย์หญิงสดใส เวชชาชีวะ
เมื่อยังมีอายุไม่ถึงหนึ่งปี ครอบครัวเวชชาชีวะได้เดินทางกลับประเทศไทย อภิสิทธิ์ได้เข้าเรียนระดับอนุบาลที่โรงเรียนอนุบาลยุคลธร ระดับประถมที่โรงเรียนสาธิตจุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย จนจบชั้นประถมศึกษาปีที่ 6 จากนั้นได้ย้ายกลับประเทศอังกฤษเพื่อเข้าเรียนที่โรงเรียนสเกทคลิฟ และเรียนต่อที่โรงเรียนมัธยมอีตัน ซึ่งเป็นโรงเรียนประจำเอกชน ระดับเตรียมอุดมศึกษาที่มีชื่อเสียงแห่งหนึ่งของลอนดอน ได้เข้าศึกษาต่อในระดับปริญญาตรีในสาขาวิชาปรัชญา การเมือง และเศรษฐศาสตร์ (philosophy, politics and economics, PPE) ที่มหาวิทยาลัยออกซ์ฟอร์ด สำเร็จการศึกษาตามหลักสูตร 3 ปี โดยได้รับเกียรตินิยมอันดับหนึ่ง นับเป็นคนไทยคนที่ 2 ที่ได้รับเกียรตินิยมอันดับหนึ่งในสาขาวิชานี้ ต่อจากพระยาศรีวิสารวาจา (หุ่น ฮุนตระกูล)
หลังสำเร็จการศึกษาปริญญาตรี อภิสิทธิ์เข้ารับราชการเป็นอาจารย์ที่โรงเรียนนายร้อยพระจุลจอมเกล้า จังหวัดนครนายก ระหว่างปี พ.ศ. 2530–2531 ได้รับการแต่งตั้งยศร้อยตรี ก่อนจะลาออกจากราชการกลับไปศึกษาต่อระดับปริญญาโททางด้านเศรษฐศาสตร์ ที่มหาวิทยาลัยออกซ์ฟอร์ดอีกครั้ง ปริญญานิพนธ์ของอภิสิทธิ์ได้รับการยอมรับในระดับดีมาก โดยเทียบได้กับเกียรตินิยมอันดับ 1 เมื่อสำเร็จการศึกษาระดับปริญญาโทแล้ว ได้กลับมาเป็นอาจารย์ประจำ คณะเศรษฐศาสตร์ มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ หลังจากนั้นยังได้ศึกษาเพิ่มเติมจนสำเร็จปริญญาตรีนิติศาสตร์จากมหาวิทยาลัยรามคำแหงอีกด้วย
ต้นปี พ.ศ. 2549 อภิสิทธิ์ได้รับปริญญานิติศาสตร์ดุษฎีบัณฑิตกิตติมศักดิ์จากมหาวิทยาลัยรามคำแหง จากการใช้ความรู้ความสามารถด้านกฎหมายปฏิบัติหน้าที่ในฐานะสมาชิกสภาผู้แทนราษฎร รัฐมนตรี และผู้นำฝ่ายค้านในสภาผู้แทนราษฎร และต้นปี พ.ศ. 2554 ได้รับปริญญาปรัชญาดุษฎีกิตติมศักดิ์ สาขาภาษาอังกฤษ จากมหาวิทยาลัยรามคำแหง
วันที่ 13 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2552 อภิสิทธิ์ เวชชาชีวะ ได้รับพระราชทานยศนายกองใหญ่เป็นกรณีพิเศษโดยพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวภูมิพลอดุลยเดชโปรดเกล้าแต่งตั้ง
ในปี พ.ศ. 2552 ระหว่างเกิดความไม่สงบทางการเมืองในประเทศไทย เมษายน พ.ศ. 2552 เขาเป็นนายกรัฐมนตรีที่กลุ่มผู้ชุมนุมพยายามสังหาร ในวันที่ 7 เมษายน พ.ศ. 2552 เหตุการณ์ครั้งนั้นเป็นที่ยอมรับว่าเป็นความพยายามฆ่านายกรัฐมนตรีและรองนายกรัฐมนตรี มีผู้ต้องหา 20 ราย
ตระกูล "เวชชาชีวะ" มีบรรพบุรุษเป็นชาวจีน โดยมีถิ่นกำเนิดมาจากฮากกา ซึ่งมีความสัมพันธ์อันดีกับชนชั้นสูงมาตั้งแต่ปลายคริสต์ศตวรรษที่ 18 มีแซ่ในภาษาจีนว่า หยวน (จีน: ?; พินอิน: Yu?n) ในสมัยรัชกาลที่ 6 สกุล "เวชชาชีวะ" (Vejjajiva) เป็นนามสกุลพระราชทานให้กับพระบำราศนราดูร (หลง เวชชาชีวะ) แพทย์ประจำจังหวัดลพบุรี กับจิ๊นแสง (บิดา) เป๋ง (ปู่) และก่อ (ปู่ทวด) เนื่องจากเป็นต้นตระกูลเป็นแพทย์จึงมีคำว่า "เวช" อยู่ในนามสกุลด้วย
อภิสิทธิ์เป็นบุตรชายคนเดียว ในจำนวนบุตร 3 คน ของศาสตราจารย์ นายแพทย์อรรถสิทธิ์ เวชชาชีวะ อดีตรัฐมนตรีช่วยว่าการกระทรวงสาธารณสุข และอดีตอธิการบดีมหาวิทยาลัยมหิดล กับ ศาสตราจารย์ แพทย์หญิง สดใส เวชชาชีวะ มีพี่สาว คือ ศาสตราจารย์ แพทย์หญิงอลิสา วัชรสินธุ ศาสตราจารย์หน่วยจิตเวชเด็ก ภาควิชาจิตเวชศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย และแพทย์ผู้เชี่ยวชาญด้านจิตเวชเด็ก และงามพรรณ เวชชาชีวะ นักประพันธ์รางวัลซีไรท์ประจำปี พ.ศ. 2549 และผู้แปลวรรณกรรมเยาวชน
อภิสิทธิ์เป็นลูกพี่ลูกน้องกับสุรนันทน์ เวชชาชีวะ อดีตรัฐมนตรีประจำสำนักนายกรัฐมนตรี ในรัฐบาลทักษิณ ชินวัตร โดยที่สุรนันทน์เป็นบุตรของนิสสัย เวชชาชีวะ อดีตปลัดกระทรวงการต่างประเทศ ซึ่งเป็นพี่ชายของบิดาอภิสิทธิ์
อภิสิทธิ์เป็นหลาน รองศาสตราจารย์ ประพันธ์พงศ์ เวชชาชีวะ ประธานกรรมการ บริษัทกรุงเทพธนาคม จำกัด อดีตรองอธิการบดีฝ่ายทรัพย์สิน จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย อดีตอาจารย์ คณะรัฐศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย และเป็นลูกพี่ลูกน้องพงศ์เวช เวชชาชีวะ สมาชิกสภาผู้แทนราษฎร จังหวัดจันทบุรีกับศุภกรณ์ เวชชาชีวะ ประธานเจ้าหน้าที่ฝ่ายปฏิบัติการ บริษัทโพสต์ พับลิชชิ่ง จำกัด (มหาชน) นอกจากนี้ยังเป็นลูกพี่ลูกน้องกับวรกร จาติกวณิช ภริยาของกรณ์ จาติกวณิช หากนับจากญาติฝ่ายมารดา
อภิสิทธิ์ เวชชาชีวะ สมรสกับผู้ช่วยศาสตราจารย์ ด็อกเตอร์ พิมพ์เพ็ญ เวชชาชีวะ (สกุลเดิม ศกุนตาภัย) อดีตทันตแพทย์ ผู้ช่วยศาสตราจารย์ประจำภาควิชาคณิตศาสตร์ คณะวิทยาศาสตร์ จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย มีบุตรธิดาด้วยกัน 2 คนคือ ปราง เวชชาชีวะ และปัณณสิทธิ์ เวชชาชีวะ ปัณณสิทธิ์นั้นเป็นโรคออทิซึมมาแต่กำเนิด ศาลเยาวชนและครอบครัวกลางจึงสั่งให้เป็นคนเสมือนไร้ความสามารถ และให้อยู่ในความพิทักษ์ของอภิสิทธิ์ผู้เป็นบิดาตั้งแต่วันที่ 3 กันยายน 2555
การถือสัญชาติไทยโดยที่ไม่ได้สละสัญชาติอังกฤษ กลายเป็นประเด็นการอภิปรายในรัฐสภาเมื่อต้น พ.ศ. 2554 นำโดย จตุพร พรหมพันธุ์ สมาชิกสภาผู้แทนราษฎรพรรคเพื่อไทยและแกนนำแนวร่วมประชาธิปไตยต่อต้านเผด็จการแห่งชาติ (นปช.) ในวันที่ 11 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2554 โรเบิร์ต อัมสเตอร์ดัม เจ้าของสำนักงานกฎหมายอัมสเตอร์ดัม และที่ปรึกษากฎหมายของกลุ่ม นปช. ได้เดินทางไปยังอังกฤษ เพื่อคัดสำเนาสูติบัตรของอภิสิทธิ์ นำมาแสดงว่าอภิสิทธิ์ยังถือสัญชาติอังกฤษ และได้เรียกร้องเพิ่มเติมว่า หากอภิสิทธิ์ยืนยันว่าสละสัญชาติอังกฤษมาถือสัญชาติไทยแล้ว ก็ต้องเอาใบสละสัญชาติมาแสดง มิฉะนั้นจะนำเรื่องไปฟ้องศาลอาญาระหว่างประเทศ
กฎหมายอังกฤษระบุว่า เด็กที่เกิดในประเทศอังกฤษก่อนวันที่ 1 มกราคม พ.ศ. 2526 (ค.ศ. 1983) จะได้รับสัญชาติอังกฤษ เว้นแต่จะเกิดแต่คณะเจ้าหน้าที่และตัวแทนทางทูต ผู้ซึ่งมีความคุ้มกันทางทูต และหากเกิดตั้งแต่วันที่ 1 มกราคม พ.ศ. 2526 (ค.ศ. 1983) โดยมีบิดาหรือมารดาคนหนึ่งคนใดเป็นคนอังกฤษ หรือตั้งรกรากอยู่ในประเทศอังกฤษ จะได้รับสัญชาติอังกฤษ ขณะที่กฎหมายไทยระบุว่า ผู้เกิดโดยบิดาหรือมารดาเป็นผู้มีสัญชาติไทย ไม่ว่าจะเกิดในหรือนอกราชอาณาจักรไทย ย่อมได้สัญชาติไทยโดยเกิด (พระราชบัญญัติสัญชาติ พ.ศ. 2508 มาตรา 7 )
บิดาและมารดาของอภิสิทธิ์มิได้เป็นคนอังกฤษ และมิได้ตั้งรกรากในประเทศอังกฤษ (บิดาและมารดาเพียงแค่ไปศึกษาต่อเท่านั้น) อภิสิทธิ์เคยกล่าวว่า ตนใช้สัญชาติไทยมาตลอด ยังต้องใช้วีซ่าเข้าประเทศอังกฤษ และยังคงต้องรับการตรวจเลือกเกณฑ์ทหารด้วย อย่างไรก็ตาม การถือสัญชาติไทยโดยที่ไม่ได้สละสัญชาติอังกฤษ ไม่ได้ส่งผลอะไรต่อตำแหน่งทางการเมือง
ช่วงเดือนมิถุนายน พ.ศ. 2550 วีระ มุสิกพงศ์ อดีตประธาน นปช. เปิดเผยว่าอภิสิทธิ์ไม่เข้ารับการตรวจเลือกการเกณฑ์ทหาร พร้อมทั้งแจกจ่ายจดหมายเปิดผนึกให้กับพรรคประชาธิปัตย์และสื่อมวลชน เรื่องดังกล่าวมีการเปิดเผยต่อสาธารณะมาก่อนตั้งแต่ปี พ.ศ. 2542 (สมัยรัฐบาลชวน หลีกภัย 1) โดยอภิสิทธิ์ได้เคยแถลงว่า ตนเคยรับราชการทหาร เป็นนายทหารชั้นสัญญาบัตร ได้รับพระราชทานยศร้อยตรี โดยเป็นอาจารย์ที่โรงเรียนนายร้อยพระจุลจอมเกล้า (รร.จปร.) คำแถลงของอภิสิทธิ์ ได้รับการยืนยันจากกองทัพในขณะนั้นว่าเป็นความจริง แต่เนื่องจากการเข้ารับราชการ ต้องแสดงเอกสารเกี่ยวกับการเกณฑ์ทหาร จึงเกิดข้อกังขาว่า หากอภิสิทธิ์ไม่ผ่านการเกณฑ์ทหาร เหตุใดจึงสามารถสมัครเข้าเป็นอาจารย์ในโรงเรียนนายร้อยพระจุลจอมเกล้าได้ ซึ่งอภิสิทธิ์เคยแถลงเพียงว่า เป็นอำนาจวินิจฉัย และความรับผิดชอบของเจ้าพนักงานในขณะนั้น พลเอก สุรยุทธ์ จุลานนท์ ผู้บัญชาการทหารบก เมื่อปี พ.ศ. 2542 มีความเห็นว่า ในครั้งนั้น อภิสิทธิ์สมัครเข้ารับราชการสังกัดกระทรวงกลาโหมโดยขาดส่งหลักฐานทางทหาร ซึ่งมีฐานความผิดเพียงโทษปรับ แต่ยอมรับว่าอภิสิทธิ์เข้ารับราชการทหารแล้ว
ช่วงเวลาเดียวกันมีความเห็นจากแหล่งข่าวในกองทัพ ว่ากองทัพบกมีเอกสารต้นขั้ว สด.๙ ที่ออกให้อภิสิทธิ์ เวชชาชีวะ เพื่อบรรจุเป็นทหารกองเกิน เมื่อวันที่ 4 กรกฎาคม พ.ศ. 2529 จริง และมีเอกสาร สด.๑ ของสัสดีที่ยืนยันการรับ สด.๙ ด้วย อย่างไรก็ดี แม้อภิสิทธิ์ไม่มารับการตรวจเลือกและไม่ได้รับ สด.๔๓ แต่เมื่อไปรับราชการ เป็นข้าราชการพลเรือนสังกัดกระทรวงกลาโหมในวันที่ 7 สิงหาคม พ.ศ. 2530 ก็ถือว่ามีฐานะเป็นทหารแล้ว เพียงแต่ไม่ไปแจ้งให้พ้นบัญชีคนขาดเท่านั้น
การโจมตีเรื่องอภิสิทธิ์ไม่ได้เข้ารับการตรวจเลือกการเกณฑ์ทหาร เกิดขึ้นอีกครั้งประมาณปลายปี พ.ศ. 2551 หลังพรรคพลังประชาชนถูกศาลวินิจฉัยให้ยุบพรรค และอภิสิทธิ์เป็นผู้หนึ่งที่มีโอกาสจะได้ดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรี โดยประเด็นเกี่ยวกับการรับราชการทหารของอภิสิทธิ์ได้เป็นหัวข้อหนึ่งที่ฝ่ายค้านใช้อภิปรายไม่ไว้วางใจนายกรัฐมนตรี เมื่ออภิสิทธิ์ขึ้นดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีได้ไม่ถึง 3 เดือน
ในวันที่ 19 มีนาคม พ.ศ. 2552 อภิสิทธิ์ได้ตอบกระทู้อภิปรายไม่ไว้วางใจเกี่ยวกับการรับราชการทหารว่า มีความเข้าใจผิดว่าตนสมัครเข้ารับราชการทหาร หลังจากไม่เข้ารับการตรวจเลือกการเกณฑ์ทหาร แต่ในความเป็นจริง ได้สมัครเข้ารับราชการทหารตั้งแต่ก่อนถึงกำหนดเกณฑ์ทหารแล้ว การสมัครเข้ารับราชการทหารในขณะนั้นจึงไม่ต้องใช้ สด.๔๓ แต่ใช้ สด.๙ และหนังสือผ่อนผันฯ แทน ซึ่งอภิสิทธิ์ยืนยันว่าขณะที่สมัครเข้า รร.จปร. ตนมีเอกสาร สด.๙ ที่ได้รับประมาณกลางปี พ.ศ. 2529 หลังสำเร็จการศึกษาระดับปริญญาตรีและกลับมาถึงประเทศไทย และมีรายชื่อได้รับการผ่อนผันฯ เพื่อเรียนต่อปริญญาโท ช่วงปี พ.ศ. 2530 ถึง พ.ศ. 2532 ตามบัญชีของ ก.พ. ที่จัดทำตั้งแต่ปลายปี พ.ศ. 2529 การสมัครเข้า รร.จปร. ของตนจึงเป็นการสมัครโดยมีคุณสมบัติครบถ้วน หลังจากสมัครเข้า รร.จปร. ได้ผ่านการฝึกทหารคล้ายการฝึกนักศึกษาวิชาทหาร จนครบตามหลักสูตรจึงได้รับพระราชทานยศร้อยตรี ในการขอติดยศร้อยตรีนั้นตนได้ทำเอกสาร สด.๙ หายจึงได้ไปขอออกใบแทน แต่ในการสมัครเข้า รร.จปร. ได้ใช้ สด.๙ ตัวจริงสมัคร แล้วเอกสารมีการสูญหายในภายหลัง ในการอภิปรายครั้งนี้อภิสิทธิ์ได้แสดง สำเนาบัญชีรายชื่อผู้ได้รับการยกเว้นผ่อนผันฯ และ สำเนา สด.๙ ฉบับแรกของตน ต่อที่ประชุมสภาผู้แทนราษฎรด้วย
อภิสิทธิ์ เริ่มเข้าสู่แวดวงการเมืองด้วยการเป็นอาสาสมัครช่วยหาเสียงให้กับพิชัย รัตตกุล ในเขตคลองเตย ช่วงปิดภาคเรียนที่กลับมาเมืองไทย ต่อมาได้เข้าช่วยงานด้านวิชาการในเรื่องแผนพัฒนาเศรษฐกิจให้กับชวน หลีกภัย หัวหน้าพรรคประชาธิปัตย์ขณะนั้น ก่อนจะลงสมัครรับเลือกตั้งในนามพรรคประชาธิปัตย์ ได้เป็น ส.ส. กรุงเทพมหานคร เมื่อปี พ.ศ. 2535 ขณะมีอายุได้เพียง 27 ปี ซึ่งนับว่าเป็น ส.ส. ที่มีอายุน้อยที่สุดในขณะนั้น และเป็น ส.ส.เพียงคนเดียวของพรรคประชาธิปัตย์ในเขตกรุงเทพมหานครและพื้นที่ภาคกลาง ท่ามกลางกระแส "มหาจำลองฟีเวอร์" กับการเป็นนักการเมือง "หน้าใหม่" ที่เพิ่งลงสมัครรับเลือกตั้งเป็นครั้งแรก
ในเหตุการณ์พฤษภาทมิฬ พ.ศ. 2535 อภิสิทธิ์เป็นหนึ่งในบุคคลที่ร่วมปราศรัยและคัดค้านการดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีของพลเอก สุจินดา คราประยูร ที่ สนามหลวง และลานพระบรมรูปทรงม้า ในฐานะนักวิชาการ และตัวแทนของพรรคประชาธิปัตย์ ซึ่งในครั้งนั้นประกาศไม่เข้าร่วมรัฐบาลสุจินดา คราประยูร
อภิสิทธิ์ เวชชาชีวะ มีผลงานทางการเมืองที่สำคัญ คือการจัดทำพระราชบัญญัติการศึกษาแห่งชาติ พ.ศ. 2542 ซึ่งเป็นพระราชบัญญัติการศึกษาแห่งชาติฉบับแรกของไทย ที่ดำเนินการจัดทำจนสำเร็จในช่วงเวลาที่อภิสิทธิ์ดำรงตำแหน่งเป็นรัฐมนตรีประจำสำนักนายกรัฐมนตรี ที่กำกับดูแลสำนักงานคณะกรรมการการศึกษาแห่งชาติ เพื่อมอบสิทธิแก่เยาวชนไทยในการได้รับการศึกษาขั้นพื้นฐานไม่น้อยกว่าสิบสองปี ที่รัฐจะต้องจัดให้ทั่วถึงและมีคุณภาพโดยไม่เก็บค่าใช้จ่าย ตามบทบัญญัติแห่งรัฐธรรมนูญ พ.ศ. 2540 มาตรา 43 โดยอภิสิทธิ์มีบทบาทดูแลทั้งด้านนโยบาย หลักการและรายละเอียด รวมทั้งผลักดันให้ผ่านคณะรัฐมนตรีและรัฐสภา เป็นประธานกรรมาธิการวิสามัญ พิจารณาร่างพระราชบัญญัติการศึกษา ของสภาผู้แทนราษฎร ตลอดจนได้จัดตั้งคณะกรรมการบริหารสำนักงานปฏิรูปการศึกษา และได้ดูแลจนกระทั่งพระราชกฤษฎีกาจัดตั้งสำนักงานรับรองและประเมินคุณภาพการศึกษาประกาศใช้
ศาสตราจารย์ ด็อกเตอร์ สิปปนนท์ เกตุทัต อดีตกรรมการการศึกษาแห่งชาติผู้ทรงคุณวุฒิ และประธานกรรมการพัฒนาการ เศรษฐกิจและสังคมแห่งชาติ เคยให้ความเห็นไว้ว่า อภิสิทธิ์เป็นผู้หนึ่งที่มีความรู้ความเข้าใจในเนื้อหาของ พระราชบัญญัติ การศึกษาแห่งชาติ พ.ศ. 2542 และการปฏิรูปการศึกษาของไทยอย่างทะลุปรุโปร่ง
นอกจากนี้ อภิสิทธิ์ยังมีผลงานผลักดันกฎหมายและแนวคิดต่าง ๆ จำนวนมาก เช่น กฎหมายข้อมูลข่าวสาร กฎหมายกระจายอำนาจแก่ท้องถิ่น กฎหมายคุ้มครองเสรีภาพสื่อมวลชน การผลักดันให้มี วิทยุชุมชนในท้องถิ่น การผลักดัน ให้มีองค์กรอิสระเพื่อการตรวจสอบ เช่น ปปช., ศาลปกครอง และ กกต. การเสนอมาตรการคุ้มครองผู้ให้ข้อมูลการทุจริตของ หน่วยงานรัฐ หรือนักการเมือง การเสนอกฎหมายให้การฮั้วประมูลเป็นความผิดทางอาญา การเสนอกฎหมายองค์การมหาชน เพื่อให้การให้บริการของรัฐ มีความสะดวกคล่องตัว และการผลักดันแนวคิดเรื่องการสรรหาผู้บริหารระดับสูงในองค์กรภาครัฐ ด้วยระบบสัญญาจ้าง เพื่อให้สามารถสรรหาผู้บริหารระดับสูงที่มีคุณภาพ ทำงานอย่างอิสระ โดยได้รับค่าตอบแทนที่เหมาะสม[ต้องการอ้างอิง]
ในวันที่ 29 เมษายน พ.ศ. 2553 อภิสิทธิ์ เวชชาชีวะ ได้ตอบคำถามผู้สื่อข่าวบีบีซี ที่ว่าอภิสิทธิ์ไม่เคยชนะการเลือกตั้ง ว่าผมได้รับการเลือกตั้งเป็นผู้แทนราษฎรถึง 7 ครั้ง และมากครั้งกว่าพันตำรวจโททักษิณเสียอีก ผมไม่เคยปฏิเสธการเลือกตั้ง
อภิสิทธิ์เป็นหัวหน้าพรรคประชาธิปัตย์ต่อจากบัญญัติ บรรทัดฐาน ตั้งแต่ 5 มีนาคม พ.ศ. 2548 หลังจากที่พรรคประชาธิปัตย์ได้รับคะแนนเสียงน้อยกว่าพรรคไทยรักไทยในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรในประเทศไทย พ.ศ. 2548 และอภิสิทธิ์ได้ลาออกจาตำแหน่งภายหลังจากพ่ายแพ้การเลือกตั้งให้กับพรรคเพื่อไทย ในการเลือกตั้ง พ.ศ. 2554 แต่ก็ได้รับเลือกกลับมาดำรงตำแหน่งหัวหน้าพรรคอีกครั้ง ในเดือนสิงหาคมของปีเดียวกัน เขาเป็นหัวหน้าพรรคประชาธิปัตย์เป็นเวลานาน มากกว่า 10 ปี ติดอันดับ 5 จาก อันดับ 7 ของผู้นำพรรคประชาธิปัตย์ที่ดำรงตำแหน่งหัวหน้าพรรคนานที่สุด
ปลายเดือนมีนาคม พ.ศ. 2549 อภิสิทธิ์ในฐานะหัวหน้าพรรคประชาธิปัตย์ ได้เสนอแนะให้ พ.ต.ท.ทักษิณ ชินวัตร รักษาการนายกรัฐมนตรี นำคณะรัฐมนตรีลาออกทั้งคณะ และให้ พ.ต.ท.ทักษิณ กราบบังคมทูลขอนายกรัฐมนตรีพระราชทาน โดยอาศัยความตามมาตรา 7 ในรัฐธรรมนูญแห่งราชอาณาจักรไทย พุทธศักราช 2540 เพื่อรักษาการชั่วคราวในการแก้ไขปัญหาวิกฤติการณ์ทางการเมือง สืบเนื่องจากนักวิชาการ นักการเมือง และประชาชน ที่มีความเคลื่อนไหวเกี่ยวข้องกับพันธมิตรประชาชนเพื่อประชาธิปไตย ได้ร่วมกันลงนามทูลเกล้าฯ ถวายฎีกาขอนายกรัฐมนตรีพระราชทาน เมื่อวันที่ 5 มีนาคม พ.ศ. 2549 โดยอ้างอิงความตามมาตรา 7 ซึ่งอภิสิทธิ์ไม่ใช่ผู้ร่วมลงนามในฎีกาดังกล่าวตามหลักฐานรายชื่อในฎีกาขอนายกรัฐมนตรีพระราชทาน
ข้อเสนอของอภิสิทธิ์มีความแตกต่างจากเนื้อหาในฎีกา เนื่องจากเสนอให้รักษาการนายกรัฐมนตรี และคณะรัฐมนตรีลาออกทั้งคณะ ก่อนที่จะขอ นายกรัฐมนตรีพระราชทาน ทำให้เกิดเงื่อนไขสมบูรณ์ตามรัฐธรรมนูญ ในขณะที่เนื้อหาในฎีกา เป็นการขอนายกรัฐมนตรีพระราชทาน ทั้งที่ยังมีรักษาการนายกรัฐมนตรี และคณะรัฐมนตรีอยู่ในตำแหน่ง จึงเป็นการขอที่ไม่สามารถทำได้ตามกฎหมาย ต่อมาพรรคประชาธิปัตย์ได้มีแถลงการณ์ว่า ข้อเสนอของอภิสิทธิ์ ได้รับการยอมรับจาก สุรพล นิติไกรพจน์ อธิการบดีมหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ และบวรศักดิ์ อุวรรณโณ ผู้ทรงคุณวุฒิด้านกฎหมาย ว่าสามารถปฏิบัติได้จริงตามรัฐธรรมนูญทุกประการ
วันที่ 25 เมษายน พ.ศ. 2549 พระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัว ได้มีกระแสพระราชดำรัสต่อคณะผู้พิพากษาใจความตอนหนึ่งว่า "...เขาอยากจะได้นายกฯ พระราชทาน เป็นต้น จะขอนายกฯ พระราชทาน ไม่ใช่เป็นเรื่องการปกครองแบบประชาธิปไตย..." และหลังจากเหตุการณ์ครั้งนี้ กลุ่มการเมืองฝ่าย พ.ต.ท.ทักษิณ ก็ได้ตั้งฉายาให้กับอภิสิทธิ์ที่มีชื่อเล่นว่า "มาร์ค" ว่า "มาร์ค ม.7"
ภายใต้การบริหารพรรคของนายอภิสิทธิ์ สมาชิกพรรคประชาธิปัตย์อาวุโสกล่าวหา พ.ต.ท.ทักษิณ ว่าเป็นผู้สมคบคิดแผนฟินแลนด์ เพื่อล้มล้างราชวงศ์จักรี และก่อตั้งสาธารณรัฐ อภิสิทธิ์ได้เคยตัดสินใจคว่ำบาตรการเลือกตั้ง พ.ศ. 2549 โดยไม่ส่งสมาชิกพรรคลงสมัครรับเลือกตั้งเนื่องจากเห็นว่าการเลือกตั้งเห็นว่าการเลือกตั้งครั้งนี้ขาดความชอบธรรม อภิสิทธิ์แสดงความไม่เห็นด้วยกับรัฐประหารในประเทศไทย พ.ศ. 2549 ซึ่งโค่นล้มรัฐบาล พ.ต.ท.ทักษิณ แต่ไม่ได้เคลื่อนไหวต่อต้านแบบกลุ่ม แนวร่วมประชาธิปไตยต่อต้านเผด็จการแห่งชาติ (นปช.) ในปี พ.ศ. 2550 พรรคประชาธิปัตย์ได้ถูกกล่าวหาว่ารับสินบนจากพรรคอื่น ๆ ให้คว่ำบาตรการเลือกตั้งเมื่อปี พ.ศ. 2549 ศาลรัฐธรรมนูญได้ตัดสินว่าอภิสิทธิ์และพรรคประชาธิปัตย์ไม่มีความผิด และตัดสินให้ยุบพรรคไทยรักไทยในข้อหาเดียวกัน อภิสิทธิ์สนับสนุนรัฐธรรมนูญฉบับ พ.ศ. 2550 โดยกล่าวว่าเป็นการปรับปรุงจากรัฐธรรมนูญฉบับ พ.ศ. 2540 พรรคประชาธิปัตย์แพ้การเลือกตั้งทั่วไป พ.ศ. 2550 ให้แก่พรรคพลังประชาชน
ในการเลือกตั้งวันที่ 2 เมษายน พ.ศ. 2549 อภิสิทธิ์ในฐานะหัวหน้าพรรคประชาธิปัตย์ได้ประกาศ จับมือทางการเมืองระหว่างพรรคร่วมฝ่ายค้านเดิม คือ พรรคประชาธิปัตย์ พรรคชาติไทย และ พรรคมหาชน ปฏิเสธการส่งผู้สมัครรับเลือกตั้ง โดยให้เหตุผลว่าเป็นการจัดเลือกตั้งที่ไม่ถูกต้อง ตามหลักการที่ควร เป็นผลให้ พรรคไทยรักไทยต้องส่งผู้สมัครรับเลือกตั้งเพียงพรรคเดียวในหลายเขตเลือกตั้ง ในที่สุดนำมาซึ่งการฟ้องร้องดำเนินคดีข้อหาทุจริตในการเลือกตั้ง และต่อมามีคำวินิจฉัยให้ยุบพรรคไทยรักไทย ซึ่งรู้จักกันดีในชื่อ "คดียุบพรรค" และศาลก็ได้มีมติให้การเลือกตั้งครั้งนี้เป็นโมฆะ และคณะกรรมการการเลือกตั้ง (กกต.) ทั้ง 3 คนต้องโทษจำคุก ซึ่งนับว่าเป็นครั้งแรกในประวัติศาสตร์การเมืองไทยด้วย
พรรคไทยรักไทยกล่าวหาพรรคประชาธิปัตย์ว่าให้สินบนกับพรรคเล็กเพื่อคว่ำบาตรการเลือกตั้งเดือนเมษายน พ.ศ. 2549 พรรคประชาธิปัตย์ปฏิเสธข้อกล่าวหานี้ และต่อมาศาลรัฐธรรมนูญตัดสินว่าไม่มีความผิด เมื่อวันที่ 30 เมษายน พ.ศ. 2549
วันที่ 28 มิถุนายน พ.ศ. 2549 สมาชิกคณะกรรมการเกี่ยวกับการรวบรวมข้อมูลเพื่อสรรหาข้อเท็จจริง ที่นำโดยรองอัยการสูงสุด ชัยเกษม นิติสิริ มีมติเอกฉันท์ให้ยุบพรรคประชาธิปัตย์ (เช่นเดียวกับพรรคไทยรักไทยและอีก 3 พรรคการเมือง) ขึ้นอยู่กับหลักฐานให้สินบนกับพรรคเล็กต่าง ๆ ที่อยู่ฝ่ายตรงข้าม เพื่อให้คว่ำบาตรการเลือกตั้งวันที่ 2 เมษายน พ.ศ. 2549 อภิสิทธิ์ประชุมกับสายสัมพันธ์ทางการเมืองจาก 20 ประเทศเพื่อชี้แจงข้อเท็จจริง
ในเดือนกุมภาพันธ์ พ.ศ. 2550 ในกรณีก่อนที่กองทัพแต่งตั้งศาลรัฐธรรมนูญ ผู้สมัครจากพรรคประชาธิปไตยก้าวหน้าสาบานตนว่าพวกเขาถูกหลอกให้สมัครเป็นคู่แข่งในการเลือกตั้งเดือนเมษายน
พยาน 3 ปากยืนยันว่าเลขาพรรคประชาธิปัตย์ถาวร เสนเนียม, วิรัตน์ กัลยาศิริ และเจือ ราชสีห์ สนับสนุนให้ผู้ประท้วงขัดขวางการลงสมัครรับเลือกตั้งในระหว่างการเลือกตั้งซ่อม หลังจากการเลือกตั้งเดือนเมษายน 2549 อัยการยืนยันว่าพรรคพยายามตัดสิทธิ์ผลการเลือกตั้งและบังคับให้จัดการเลือกตั้งซ่อมต่อไป ข้อกล่าวหาของฝ่ายตรงข้ามที่ไม่ถูกต้องซึ่งพยายานกลุ่มเดียวกันนี้ถูกว่าจ้างโดยกลุ่มการเมืองฝ่ายตรงข้าม ในที่สุด ศาลรัฐธรรมนูญตัดสินให้พรรคประชาธิปัตย์พ้นความผิด ขณะที่พรรคไทยรักไทยมีความผิด
วันที่ 29 เมษายน อภิสิทธิ์ประกาศเป็นผู้สมัครเข้าชิงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีในที่ประชุมประจำปีของพรรคประชาธิปัตย์ เขาสัญญาว่าจะทำให้เป็นแผนงานเพื่อประชาชน ซึ่งเน้นการศึกษาเป็นหลัก โดยที่เขาใช้สโลแกนหาเสียงว่า "ประชาชนต้องมาก่อน" เขายังได้สัญญาว่าจะไม่นำสาธารณูปโภคขั้นพื้นฐาน เช่น ไฟฟ้า ประปา เอามาเป็นผลประโยชน์ส่วนตัวเหมือนกับที่ พ.ต.ท.ทักษิณเคยทำมาแล้ว อภิสิทธิให้สัญญาว่า "ประโยชน์ที่ได้จากนโยบายประชานิยม เช่น โครงการ 30 บาทรักษาทุกโรค, กองทุนหมู่บ้าน, และโครงการ SML จะไม่ถูกยกเลิก แต่จะทำให้ดีขึ้นกว่าเดิม" อภิสิทธิ์ออกมากระตุ้นในภายหลังว่าโครงการ 30 บาทรักษาทุกโรคนั้นควรจะเข้าใช้บริการทางการแพทย์ผ่านทางระบบคอมพิวเตอร์โดยไม่เสียค่าบริการ อภิสิทธิ์แถลงว่าอนาคตของ ส.ส.พรรคประชาธิปัตย์ทุกคนจะต้องเปิดเผยบัญชีทรัพย์สิน หนี้สิน และธุรกิจที่เข้าไปเกี่ยวข้องทั้งหมด (กฎหมายกำหนดเพียงให้สมาชิกคณะรัฐมนตรีทุกคนต้องแจ้งบัญชีทรัพย์สิน)
อภิสิทธิ์รวบรวมเงินจำนวน 200 ล้านบาทในงานเลี้ยงอาหารเย็นเนื่องในโอกาสครบรอบ 60 ปีของพรรคประชาธิปัตย์ภายในที่ทำการพรรคประชาธิปัตย์ เขาสรุปนโยบายด้านพลังงาน รวมถึงเพิ่มจำนวนการจ่ายเงินปันผลจากปตท. และการใช้กองทุนชดใช้หนี้ให้แก่กองทุนน้ำมัน และอนุมัติให้การไฟฟ้าฝ่ายผลิตแห่งประเทศไทย (กฟผ.) ระงับราคาเชื้อเพลิงที่กำลังพุ่งสูงขึ้น เขาสรุปแผนทีหลังว่าจะลดราคาขายปลีกน้ำมันเบนซินโดยลดภาษี 2.50 บาท/ลิตรออกไปจากที่เคยใช้ปรับปรุงกองทุนน้ำมันของรัฐบาล อย่างไรก็ตาม แผนของเขาถูกวิจารณ์ว่าเป็นการบิดเบือนตลาดการค้าและขัดขวางไม่ให้ลดการบริโภคน้ำมัน
วันที่ 13 กรกฎาคม พ.ศ. 2549 อภิสิทธิ์สัญญาว่าจะจัดการปัญหาความไม่สงบในพื้นที่ 3 จังหวัดชายแดนภาคใต้ โดยทำปัญหานี้ให้อยู่ในระเบียบวาระของสังคมของจังหวัดภาคใต้ อีกทั้งสัญญาจะใช้นโยบายประชานิยมหลายอย่างรวมถึงนโยบายเรียนฟรี, ตำราเรียน, นมและอาหารเสริมสำหรับโรงเรียนอนุบาล และการเพิ่มอัตราค่าจ้างขั้นต่ำ
อภิสิทธิ์สนับสนุนร่างรัฐธรรมนูญปี 50 อภิสิทธิ์กล่าวว่า พรรคประชาธิปัตย์พิจาณาร่างรัฐธรรมนูญฉบับนี้เหมือนกับที่เคยพิจารณาร่างรัฐธรรมนูญปี 40 แต่ปรับปรุงพร้อมกับจุดบกพร่อง "ถ้าเราขอร้องคณะมนตรีความมั่นคงแห่งชาติ (คมช.) เราจะปฏิเสธร่างรัฐธรรมนูญ ถ้าเราปฏิเสธร่างรัฐธรรมนูญฉบับนี้ มันจะเป็นสิ่งที่ชี้นำไปยัง (คมช.) เราเสนอจุดยืนตรงนี้ เพราะว่าเราเป็นห่วงเกี่ยวกับส่วนได้ส่วนเสียของชาติ และต้องการประชาธิปไตยกลับคืนมาโดยเร็ว" เขากล่าวอย่างนั้น การรับทราบถึงจุดบกพร่องของรัฐธรรมนูญฉบับใหม่นี้ อภิสิทธิ์ได้เสนอพร้อมกับเชิญชวนพรรคการเมืองอื่นๆ ให้ร่วมมือกันแก้ไขรัฐธรรมนูญในวันที่เขามีอำนาจ
การเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรในประเทศไทย พ.ศ. 2550 ผลปรากฏว่าสมัคร สุนทรเวช จากพรรคพลังประชาชนชนะการเลือกตั้ง เป็นแกนนำในการจัดตั้งรัฐบาลผสม 6 พรรค ผลการโหวตเลือกนายกรัฐมนตรีในรัฐสภาเมื่อวันที่ 28 มกราคม พ.ศ. 2551 อภิสิทธิ์ได้รับคะแนนเสียง 163 เสียง ซึ่งน้อยกว่าสมัครที่ได้ 310 เสียง
วันที่ 23 เมษายน พ.ศ. 2548 อภิสิทธิ์ ได้รับแต่งตั้งเป็นผู้นำฝ่ายค้านในสภาผู้แทนราษฎรไทย คนที่ 7 หลังแพ้การเลือกตั้งเป็นการทั่วไปในปี พ.ศ. 2548 และมีหน้าที่ตรวจสอบการทำงานของนายกรัฐมนตรี และได้พ้นจากตำแหน่งเมื่อวันที่ 19 กันยายน พ.ศ. 2549 เพราะคณะปฏิรูปการปกครองฯ ได้ทำการรัฐประหารโค่นล้มรักษาการนายกรัฐมนตรี ทักษิณ ชินวัตร
อภิสิทธิ์ได้เข้ารับตำแหน่งผู้นำฝ่ายค้านในสภาผู้แทนราษฎรอีกครั้งเมื่อวันที่ 27 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2551 หลังแพ้การเลือกตั้งเป็นการทั่วไปในปี พ.ศ. 2550 ให้กับสมัคร สุนทรเวช และต่อมาในวันที่ 9 กันยายน พ.ศ. 2551 สมัคร สุนทรเวช ถูกศาลรัฐธรรมนูญ วินิจฉัยให้พ้นจากตำแหน่งนายกรัฐมนตรี และมีการลงมติเลือกนายกรัฐมนตรีคนใหม่ เป็นผลให้สมชาย วงศ์สวัสดิ์ดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรีคนต่อมา จวบจนกระทั่งเมื่อวันที่ 2 ธันวาคม พ.ศ. 2551 ได้มีการยุบพรรคพลังประชาชน และเป็นเหตุให้สมชาย วงศ์สวัสดิ์ พ้นจากตำแหน่งนายกรัฐมนตรี และ ถูกตัดสิทธิ์ทางการเมือง 5 ปี จึงทำให้มีการลงมติเลือกนายกรัฐมนตรีคนใหม่อีกครั้งหนึ่ง ผลปรากฏว่า อภิสิทธิ์ ได้คะแนนเสียงในสภามากกว่า จึงได้เข้ารับตำแหน่งนายกรัฐมนตรี ในวันที่ 17 ธันวาคม พ.ศ. 2551 และหน้าที่ของผู้นำฝ่ายค้านในสภาผู้แทนราษฎร ก็เป็นหน้าที่ของ ร้อยตำรวจเอก เฉลิม อยู่บำรุง ทำหน้าที่รักษาการในตำแหน่งไปชั่วคราว จนกระทั่งอภิสิทธิ์ ประกาศยุบสภาเมื่อวันที่ 10 พฤษภาคม พ.ศ. 2554 เพื่อให้มีการเลือกตั้งใหม่ในวันที่ 3 กรกฎาคม พ.ศ. 2554ผลการเลือกตั้งปรากฏว่า พรรคประชาธิปัตย์แพ้การเลือกตั้ง อภิสิทธิ์ได้ปฏิบัติหน้าที่นายกรัฐมนตรีต่อมาจนถึงวันที่ 5 สิงหาคม พ.ศ. 2554 และพ้นจากตำแหน่งไป จากนั้นไม่นาน เขาก็ได้เข้ารับตำแหน่งผู้นำฝ่ายค้านในสภาผู้แทนราษฎรไทย สมัยที่ 3 ในวันที่ 16 กันยายน พ.ศ. 2554 และได้ดำรงตำแหน่งจนถึงวันที่ 9 ธันวาคม พ.ศ. 2556 ก็พ้นจากตำแหน่งไปเนื่องด้วย นายกรัฐมนตรี ประกาศยุบสภาผู้แทนราษฎร จึงทำให้ตำแหน่งผู้นำฝ่ายค้านในสภาผู้แทนราษฎร ณ ตอนนี้ ยังไม่มีผู้ดำรงตำแหน่งมาจนถึงปัจจุบัน
หลังจากที่ศาลรัฐธรรมนูญตัดสินให้สมัคร สุนทรเวชพ้นสภาพจากตำแหน่งนายกรัฐมนตรีใน พ.ศ. 2551 อภิสิทธิ์ก็ยังพ่ายแพ้ให้กับสมชาย วงศ์สวัสดิ์ รองนายกรัฐมนตรีในขณะนั้น ในระหว่างการชุมนุมของพันธมิตรประชาชนเพื่อประชาธิปไตย (พธม.) สมาชิกประชาธิปัตย์บางคนกลายเป็นแกนนำของ (พธม.) ซึ่งยึดทำเนียบรัฐบาล, ท่าอากาศยานดอนเมือง และท่าอากาศยานสุวรรณภูมิ ขณะที่มีการปะทะกันระหว่าง พธม. กับตำรวจและกลุ่มต่อต้านอย่างรุนแรง เมื่อวันที่ 2 ธันวาคม พ.ศ. 2551 ศาลรัฐธรรมนูญตัดสินให้ยุบ 3 พรรคการเมือง ซึ่งพรรคพลังประชาชนเป็นหนึ่งในนั้นด้วย ซึ่งทำให้การบริหารราชการแผ่นดินเป็นอันต้องยุติลง และศาลยังตัดสินให้สมชาย วงศ์สวัสดิ์พ้นจากตำแหน่งนายกรัฐมนตรีอีกด้วย
พลเอกอนุพงษ์ เผ่าจินดา ผู้บัญชาการทหารบก ที่ร่วมก่อการรัฐประหารเมื่อวันที่ 19 กันยายน พ.ศ. 2549 ถูกสื่อมวลชนรายงานว่าเขาเป็นผู้ที่สนับสนุนหรือบีบบังคับให้ ส.ส.ฝ่ายตรงข้ามแปรพักตร์มาอยู่ฝ่ายอภิสิทธิ์ ส.ส.เหล่านั้นมาจากพรรคเพื่อไทย (พรรคสืบทอดจากพรรคพลังประชาชน) สมาชิกพรรคชาติไทยพัฒนา (พรรคสืบทอดจากพรรคชาติไทย) นำโดยพลตรีสนั่น ขจรประศาสน์ และพรรคมัชฌิมาธิปไตย และกลุ่ม"เพื่อนเนวิน" อดีตสมาชิกพรรคพลังประชาชน ทำให้ให้พรรคประชาธิปัตย์มีเสียงข้างมากในสภา สามารถเป็นแกนนำในการจัดตั้งรัฐบาลได้ จึงสนับสนุนให้อภิสิทธิ์ขึ้นดำรงตำแหน่งนายกรัฐมนตรี และชนะการโหวตการเป็นนายกรัฐมนตรีในวันที่ 15 ธันวาคม พ.ศ. 2551 โดยมีพลตำรวจเอกประชา พรหมนอกเป็นคู่แข่ง
ทางด้านคำนูณ สิทธิสมาน สมาชิกวุฒิสภาแบบสรรหาและแนวร่วม พธม. กล่าวถึงการที่อภิสิทธิ์ได้เป็นนายกรัฐมนตรีว่า "เป็นชัยชนะของพันธมิตรฯ ที่แท้จริง" และ "รัฐประหารสไตล์อนุพงษ์" โอกาสที่อภิสิทธิ์ได้ขึ้นเป็นนายกครั้งนี้ได้รับความเห็นชนชั้นกลาง
วันที่ 24 มกราคม 2558 อภิสิทธิ์กล่าวถึงกรณีสภานิติบัญญัติแห่งชาติ (สนช.) ฟ้องให้ขับยิ่งลักษณ์ ชินวัตรออกจากตำแหน่งว่า ทุกอย่างเป็นไปตามหลักฐานข้อเท็จจริง ส่วนที่ยิ่งลักษณ์ไม่ยอมรับผลการตัดสิน และว่าเป็นขบวนการทำลายล้างการเมืองนั้น เป็นปกติที่ฝ่ายกฎหมายของพรรคเพื่อไทย ตั้งแต่สมัยเป็นพรรคไทยรักไทย จะแสดงความเห็นแนวทางนี้ ขณะเดียวกันปฏิเสธแสดงความเห็นต่อกระแสข่าวพลเอก ประยุทธ์ จันทร์โอชา สั่งให้ สนช. วิ่งเต้นถอดถอนยิ่งลักษณ์ เพราะไม่ทราบข้อเท็จจริง และเห็นว่าการถอดถอนอดีตนายกรัฐมนตรีได้ยังไม่ใช่บรรทัดฐานการเมืองในอนาคต แต่เป็นเพราะการเมืองอยู่ในสถานการณ์พิเศษ “แต่ถ้าวิเคราะห์จากการที่คะแนนถอดถอนท่วมท้น จากที่มีการประเมินในตอนแรก น่าจะเป็นเพราะคุณยิ่งลักษณ์ไม่ไปตอบคำถามและข้อมูลหลักฐานที่ประจักษ์ต่อสังคม”
ในวันที่ 1 พฤษภาคม พ.ศ. 2557 เขาเคยเสนอที่จะเลิกทำงานทางด้านการเมืองเพื่อให้บุคคลในพรรคเพื่อไทยสบายใจแลกกับการปฏิรูปราชอาณาจักรไทยข้อเสนอดังกล่าวถูกบุคคลในพรรคเพื่อไทยตอบโต้ว่านายอภิสิทธิ์ถูกกระทรวงกลาโหมปลดออกจากราชการ ทำให้ขาดคุณสมบัติการลงสมัคร ส.ส.ตามรัฐธรรมนูญมาตรา 102 ถือเป็นลักษณะต้องห้าม ขณะที่ศาลปกครองยังไม่สั่งเพิกถอนคำสั่งปลดออก เท่ากับว่าคำสั่งยังมีผล เหตุนี้ทำให้นายอภิสิทธิ์ประกาศเว้นวรรคทางการเมืองในการเลือกตั้งครั้งนี้ พร้อมเยาะเย้ยว่าเขาจะได้เลิกทำงานเกี่ยวกับงานทางการเมืองไปตลอดชีวิตอย่างแน่นอน
ในวันที่ 19 พฤษภาคม พ.ศ. 2558 เขากล่าวว่าเขาจำเป็นต้องรับผิดชอบถ้าหากพรรคประชาธิปัตย์แพ้การเลือกตั้งที่กำลังจะเกิดขึ้น เป็นเรื่องปกติที่ผู้นำขององค์กรต้องรับผิดชอบหากประสบความล้มเหลว และเขาเป็นหัวหน้าพรรคประชาธิปัตย์นานถึง 10 ปี นักสื่อสารมวลขน วิเคราะห์ว่าคำกล่าวดังกล่าวเป็นท่าทีที่แบ่งรับแบ่งสู้ว่าเขาอาจไม่ทำงานทางการเมืองอีก
แม้อภิสิทธิ์จะดำเนินมาตรการตอบโต้ความผิดต่อองค์พระมหากษัตริย์ไทยอย่างเข้มข้น แต่ก็ยังถูกวิพากษ์วิจารณ์จากพลอากาศเอก กำธน สินธวานนท์ องคมนตรี ว่า มีท่าทีสนองช้าเกินไป
การทุจริตเกิดขึ้นในรัฐบาลภายใต้การนำของอภิสิทธิ์หลายกรณี รัฐมนตรีว่าการกระทรวงการพัฒนาสังคมและความมั่นคงของมนุษย์ วิฑูรย์ นามบุตร ลาออก หลังจากจัดหาปลากระป๋องเน่าให้กับผู้ประสบอุทกภัย ส่วนรัฐมนตรีว่าการกระทรวงสาธารณสุข วิทยา แก้วภราดัย มีพฤติกรรมส่อไปในทางทุจริตในการจัดซื้ออุปการณ์ทางการแพทย์เกินราคาในโครงการ ไทยเข้มแข็ง จึงได้ประกาศลาออก อภิสิทธิ์ยังเผชิญกับความตึงเครียดซึ่งเพิ่มมากขึ้นจากประเทศกัมพูชา ในหลายประเด็น รวมทั้งการแต่งตั้งแกนนำ พธม. กษิต ภิรมย์ อันเป็นที่ถูกวิพากษ์วิจารณ์อย่างมาก ให้เป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงการต่างประเทศ การปะทะตามแนวชายแดนด้านเขาพระวิหาร และการแต่งตั้ง พ.ต.ท.ทักษิณ ชินวัตร เป็นที่ปรึกษาทางเศรษฐกิจให้กับรัฐบาลกัมพูชา ภายหลังเหตุการณ์ความไม่สงบที่เกิดขึ้นระหว่างปี 2552-2553 อภิสิทธิ์ เวชชาชีวะ ประกาศยุบสภาผู้แทนราษฎร เมื่อวันที่ 10 พฤษภาคม พ.ศ. 2554 เพื่อให้มีการเลือกตั้งทั่วไปในวันที่ 3 กรกฎาคม พ.ศ. 2554 หลังจากผลการเลือกตั้ง พรรคประชาธิปัตย์แพ้การเลือกตั้ง
อภิสิทธิ์สนใจกีฬาฟุตบอลตั้งแต่เด็ก เขาคิดว่าเป็นกีฬาที่มีเสน่ห์เป็นพิเศษ เวลาที่ดูเขาจะเชียร์เต็มที่ เขาบอกว่ามันเป็นความสุขอย่างหนึ่งของชีวิต แต่คงไม่ถึงขั้นกับว่า มากระทบกระเทือนต่อหน้าที่การงาน สโมสรฟุตบอลที่เขาชื่นชอบคือ นิวคาสเซิล อภิสิทธิ์เคยให้สัมภาษณ์ประมาณว่ารักทีมนี้สุดจิตสุดใจและยังเคยกล่าวด้วยว่า "ผมไม่ค่อยจะเครียดเรื่องอะไรมาก จะมีเรื่องเดียวคือเวลานิวคาสเซิ่ลแพ้ ซึ่งก็บ่อยซะด้วย" เขายังบอกด้วยว่าสาเหตุที่ฟุตบอลไทยไม่เคยพัฒนาได้ถึงบอลโลก ก็เพราะว่า "ประเทศไทยขาดการพัฒนาการแข่งขันมาจากรากฐานของท้องถิ่น ลีกที่ดีๆต้องมีคนเชียร์เป็นเรื่องเป็นราว มีความผูกพันอยู่กับทีมสร้างทีมขึ้นมา ของไทยเราไม่ใช่ ของเรามาจากส่วนกลาง ถ้าเทียบลีกในยุโรปช่วงที่มีแข่งทุกวันเสาร์ เขาจะไปเชียร์มันเป็นส่วนหนึ่งในวิถีชีวิตเลย เด็กที่โตในเมืองนั้นก็จะโตมากับความฝันที่จะได้เล่นในทีม เป็นฮีโร่ของทีม ของไทยเราไม่ได้กระจายแบบนั้น" และมีความคิดที่จะส่งเสริมค่านิยมในการดูฟุตบอลที่ถูกต้อง และมีทัศนคติว่า การที่เล่นกีฬาเป็นประจำมันก็สอนเราเกี่ยวกับเรื่องการทำงานกับคนอื่น เกี่ยวกับเรื่องการแพ้การชนะแต่ละคน
อภิสิทธิ์เริ่มฟังดนตรีตั้งแต่ตอนเป็นเด็ก หากไม่ฟังประชุมสภาก็จะฟังเพลง อภิสิทธิ์ชอบพกพาวิทยุ เครื่องเล่นเทป ติดตัวไปสมัยที่ยังเรียนอยู่ที่โรงเรียนประจำ อภิสิทธิ์เริ่มจากการฟังเพลงป็อป เช่น แอ็บบ้า ต่อมาเป็นดิ อีเกิลส์ เฮฟวีเมทัล แต่แนวก็จะเป็นเพลงร็อกและแนวเพลงร่วมสมัย เพราะชอบจังหวะ ชอบความหนักแน่นของมัน ส่วนใหญ่จะมีเนื้อร้อง เนื้อเพลง ที่บ่งบอกความร่วมสมัย ตั้งแต่ผ่านยุคทศวรรษ 80 ผ่านยุคกรันจ์ ผ่านยุคผสมกับอีเลกโทรนิกแร็ป เป็นต้นมา จะมีเรื่องของภาพลักษณ์ตามมาด้วย เพราะเป็นจุดเริ่มต้นของมิวสิก วิดีโอ และจะเริ่มนึกถึงเสื้อผ้า นึกถึงทรงผมได้เหมือนกัน วงดนตรีที่ชื่นชอบคือ อาร์.อี.เอ็ม.กรีนเดย์ และโอเอซิส
มุนี มหาสันทนะ เวชยันตรังสฤษฏ์ • พระประกาศสหกรณ์ (สดับ วีรเธียร) • แสวง เสนาณรงค์ • มนูญ บริสุทธิ์ • สุรินทร์ มาศดิตถ์ • บุญยิ่ง นันทาภิวัฒน์ • ปรีดา พัฒนถาบุตร • นิพนธ์ ศศิธร • ชวน หลีกภัย • นิธิพัฒน์ ชาลีจันทร์ • ดุสิต ศิริวรรณ • บุญเรือน บัวจรูญ • สมพร บุญยคุปต์ • ถวิล รายนานนท์ • บุญยง วัฒนพงศ์ • สวัสดิ์ คำประกอบ • เฉลิมชัย จารุวัสตร์ • สิทธิ เศวตศิลา • เกษม จาติกวณิช • ปรีดา กรรณสูต • ยศ เทพหัสดิน ณ อยุธยา • ประมวล กุลมาตย์ • พร ธนะภูมิ • ดำริ น้อยมณี • สมศักดิ์ ชูโต • มีชัย ฤชุพันธุ์ • ชาญ อังศุโชติ • พล เริงประเสริฐวิทย์ • สุตสาย หัสดิน • ศุลี มหาสันทนะ • ชาญ มนูธรรม • กระมล ทองธรรมชาติ • ไชยศิริ เรืองกาญจนเศรษฐ์ • บัญญัติ บรรทัดฐาน • จิรายุ อิศรางกูร ณ อยุธยา • อำนวย สุวรรณคีรี • วิชิต แสงทอง • อรุณ ภาณุพงศ์ • บุญเอื้อ ประเสริฐสุวรรณ • กร ทัพพะรังสี • อนุวรรตน์ วัฒนพงศ์ศิริ • เฉลิม อยู่บำรุง • ประสงค์ บูรณ์พงศ์ • สรอรรถ กลิ่นประทุม • สอาด ปิยวรรณ • กร ทัพพะรังสี • หาญ ลีนานนท์ • จำรัส มังคลารัตน์ • หม่อมราชวงศ์เกษมสโมสร เกษมศรี • ไพจิตร เอื้อทวีกุล • มีชัย วีระไวทยะ • สายสุรี จุติกุล • ใหม่ ศิรินวกุล • ชัชวาลย์ ชมภูแดง • สุชน ชามพูนท • วัฒนา อัศวเหม • ปิยะณัฐ วัชราภรณ์ • ชัยภักดิ์ ศิริวัฒน์ • ทินพันธุ์ นาคะตะ • เทอดพงษ์ ไชยนันทน์ • สาวิตต์ โพธิวิหค • สุรศักดิ์ เทียมประเสริฐ • ชินวุธ สุนทรสีมะ • พิมพา จันทร์ประสงค์ • ปัญจะ เกสรทอง • ปองพล อดิเรกสาร • เรืองวิทย์ ลิกค์ • จรัส พั้วช่วย • รักเกียรติ สุขธนะ • โภคิน พลกุล • บุญพันธ์ แขวัฒนะ • ฉัตรชัย เอียสกุล • ชิงชัย มงคลธรรม • วีระกร คำประกอบ • สมพงษ์ อมรวิวัฒน์ • เกียรติชัย ชัยเชาวรัตน์ • สัมพันธ์ เลิศนุวัฒน์ • ภูษณ ปรีย์มาโนช • พิทักษ์ อินทรวิทยนันท์ • สุพัตรา มาศดิตถ์ • สาวิตต์ โพธิวิหค • จุรินทร์ ลักษณวิศิษฎ์ • อภิสิทธิ์ เวชชาชีวะ • สมบุญ ระหงษ์ • ไชยยศ สะสมทรัพย์ • พิทักษ์ อินทรวิทยนันท์ • ปวีณา หงสกุล • ภิญโญ นิโรจน์ • อดิศัย โพธารามิก • จาตุรนต์ ฉายแสง • ธรรมรักษ์ อิศรางกูร ณ อยุธยา • สมศักดิ์ เทพสุทิน • กระแส ชนะวงศ์ • พงศ์เทพ เทพกาญจนา • สุวัจน์ ลิปตพัลลภ • สุรนันทน์ เวชชาชีวะ • เนวิน ชิดชอบ • ทิพาวดี เมฆสวรรค์ • ธีรภัทร์ เสรีรังสรรค์ • ประสิทธิ์ โฆวิไลกูล • ชูศักดิ์ ศิรินิล • จักรภพ เพ็ญแข • สุขุมพงศ์ โง่นคำ • สุพล ฟองงาม • สาทิตย์ วงศ์หนองเตย • วีระชัย วีระเมธีกุล • องอาจ คล้ามไพบูลย์ • สุรวิทย์ คนสมบูรณ์ • กฤษณา สีหลักษณ์ • วรวัจน์ เอื้ออภิญญกุล • นลินี ทวีสิน • นิวัฒน์ธำรง บุญทรงไพศาล • วราเทพ รัตนากร • ศันสนีย์ นาคพงศ์ • สันติ พร้อมพัฒน์ • หม่อมหลวงปนัดดา ดิศกุล • สุวพันธุ์ ตันยุวรรธนะ
อำนวย ไชยโรจน์ • หม่อมหลวงขาบ กุญชร • อาจศึก ดวงสว่าง • นิสสัย เวชชาชีวะ • วีระ มุสิกพงศ์ • วีระ มุสิกพงศ์ • กำจัด กีพานิช • อุทาร สนิทวงศ์ ณ อยุธยา • สมศักดิ์ ชูโต • ไตรรงค์ สุวรรณคีรี • มีชัย วีระไวทยะ • สุวิทย์ ยอดมณี • ปรีดิยาธร เทวกุล • ลดาวัลลิ์ วงศ์ศรีวงศ์ • วิษณุ เครืองาม • มนตรี เจนวิทย์การ • อภิสิทธิ์ เวชชาชีวะ • อรรคพล สรสุชาติ • สมศักดิ์ ปริศนานันทกุล • วราเทพ รัตนากร • อรรคพล สรสุชาติ • ยงยุทธ ติยะไพรัช • ศิธา ทิวารี • จักรภพ เพ็ญแข • เฉลิมเดช ชมพูนุท • สุรพงษ์ สืบวงศ์ลี • ยงยุทธ มัยลาภ • ไชยา ยิ้มวิไล • วิเชียรโชติ สุกโชติรัตน์ • ณัฐวุฒิ ใสยเกื้อ • ฐิติมา ฉายแสง • ศันสนีย์ นาคพงศ์ • ทศพร เสรีรักษ์ • ธีรัตถ์ รัตนเสวี • สรรเสริญ แก้วกำเนิด
(รองโฆษก) ปราโมทย์ สุขุม • ชำนิ ศักดิเศรษฐ์ • อภิชาติ หาลำเจียก • ประเทือง วิจารณ์ปรีชา • วุฒิ สุโกศล • มนตรี ด่านไพบูลย์ • สุดารัตน์ เกยุราพันธุ์ • ธำรงค์ ไทยมงคล • วิทยา แก้วภราดัย • อรรถสิทธิ์ (คันคาย) ทรัพยสิทธิ์ • เรืองวิทย์ ดุษฎีสุรพจน์ • อำนาจ ชนะวงศ์ • พงศ์เทพ เทพกาญจนา • สมชาย เพศประเสริฐ • สุนัย จุลพงศธร • กนลา ขันทปราบ • สมชาย สหชัยรุ่งเรือง • สาคร พรหมภักดี • ปาน พึ่งสุจริต • รัตนา จงสุทธนามณี • ณหทัย ทิวไผ่งาม • ณัฐวุฒิ ประเสริฐสุวรรณ • กุเทพ ใสกระจ่าง • ชัชวาลย์ ชมภูแดง • ภูมิ สาระผล • ศันสนีย์ นาคพงศ์ • ต่อพงษ์ ไชยสาส์น • ยุรนันท์ ภมรมนตรี • เฉลิมชัย มหากิจศิริ • ดนุพร ปุณณกันต์ • ณัฐวุฒิ ใสยเกื้อ • ศุภรัตน์ นาคบุญนำ • วีรินทร์ทิรา นาทองบ่อจรัส • พุทธิพงษ์ ปุณณกันต์ • ศุภชัย ใจสมุทร • ศุภรักษ์ ควรหา • วัชระ กรรณิการ์ • ภูมินทร์ ลีธีระประเสริฐ • มารุต มัสยวาณิช • อนุสรณ์ เอี่ยมสะอาด • อนุตตมา อมรวิวัฒน์ • ชลิตรัตน์ จันทรุเบกษา • ภักดีหาญส์ หิมะทองคำ • สุณิสา เลิศภควัต • สรรเสริญ แก้วกำเนิด • วีรชน สุคนธปฏิภาค
